引言
面对GLP-1多肽纯化中杂质谱复杂、纯度与收率难以兼顾、工艺放大稳定性要求高等挑战，色谱填料的选择成为工艺成败的关键。汉德科技针对多肽药物的分离需求，推出两款经典反相色谱填料——Nucifera C8与Hedera C18，为助力GLP-1药物的生产，文中列举GLP-1药物生产真实成功案例以及相关色谱填料产品，以供参考。
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一、GLP-1受体激动剂概述
GLP-1受体激动剂是一类通过模拟胰高血糖素样肽-1（GLP-1）生理作用发挥降糖与减重效果的多肽药物。近年来，该品类在全球医药市场持续引领增长。在中国市场方面，我国2021年糖尿病患者达1.41亿（IDF 官方统计），居全球首位；国内成人超重肥胖率早在2020年已突破50%，2025年持续走高，多家机构测算，若无有效干预，2030年国内成人超重肥胖率或将升至60%以上。据弗若斯特沙利文预测，2030年中国GLP-1市场规模将超600亿元。Insight数据库显示，全球近300个GLP-1项目处于临床前至批准上市阶段，赛道热度持续攀升。
在已上市产品中，司美格鲁肽2025年全球销售额超过350亿美元；替尔泊肽作为GIP/GLP-1双靶点激动剂，凭借优异的减重数据后来居上，凭借365.07亿美元的销售数据一举拿下“药王”宝座。
二、GLP-1多肽生产工艺
目前GLP-1多肽原料药的主流制备路线包括化学合成法（固相合成SPPS与液相缩合相结合）和半合成法（发酵表达前体+化学修饰）。
司美格鲁肽采用半合成路线：先通过酿酒酵母重组表达获得GLP-1类似物前体分子，再对第26位赖氨酸进行化学修饰，最后与含非蛋白氨基酸的N端突出端偶联得到终产物（参考专利CN101910193）。
替尔泊肽含39个氨基酸，采用固相合成与液相缩合相结合的路线：先以固相法分别合成四个片段（1-14、15-21、22-29、30-39），再经三步液相缩合依次拼接为完整肽链。
工艺难点：
合成效率随链长递减：每轮偶联反应难以达到100%，当氨基酸数超过30个后，微量未反应位点的累积将导致目标肽在全长产物中的占比显著下降。
副产物谱系复杂：粗品中常含有缺失序列（缺一个或多个氨基酸残基）、截短片段、脱保护不完全产物、氧化副产物及非对映异构体等。这些杂质与目标肽的理化性质极为接近——分子量相差可能仅为一个氨基酸残基（约100Da），疏水性和电荷特征几乎重叠，对分离纯化构成极大的技术挑战。
医用级别要求高：GLP-1多肽药物属于化学合成或半合成的多肽类药物，根据《中国药典》及相关ICH指导原则，多肽原料药的纯度一般要求不低于98.5%，单个杂质通常需控制在0.5%以下，部分品种要求单杂＜0.1%。对于分子量较大、杂质谱复杂的GLP-1多肽而言，达到这一标准需要高效的分离纯化工艺支撑。
工业化放大要求严苛：从实验室到公斤级甚至吨级生产，填料需在数百次重复使用中保持稳定的分离性能和机械强度，对填料的批间一致性和使用寿命提出了高要求。
三、GLP-1纯化案例
案例1：替尔泊肽纯化
纯化要求：纯度＞99%，单杂＜0.3%
设备：u8集团网站 NP7000-NU3000 制备液相系统
填料：Nucifera C8，10 μm
规格：10×250 mm
样品：替尔泊肽全合成粗品，纯度87.06%
粗品检测
一纯制备图谱：
检测结果
二纯制备图谱：
检测结果：
原料全合成粗品初始纯度为87.06%，采用Nucifera C8填料搭配两步反相色谱纯化工艺，可有效提升目标产物纯度，实现粗品的精细化分离纯化。
案例2：司美格鲁肽纯化
纯化要求：纯度＞99%，单杂＜0.3%
设备：u8集团网站 NP7000-NU3000 制备液相系统
填料：Hedera C18，10 μm
规格：10×250 mm
样品：司美格鲁肽粗品，纯度59.75%
制备谱图
粗品检测谱图
纯化样品检测谱图
司美格鲁肽粗品初始纯度59.75%，样品中含有多支含量超6%的杂质峰。试验选用Hedera C18反相填料开展一步纯化，纯化后样品纯度可达到99.8%以上，单一杂质能够控制在0.1%以内，试验数据体现出该填料在复杂多肽除杂上具备不错的应用效果。
案例3：某GLP-1项目
纯化要求：纯度＞99%，单杂＜0.5%，收率＞80%
纯化设备：汉凰Bio-Lab 30
色谱柱：Nucifera C8，10 μm
规格：10×250 mm
载样量：13 g/L
单针制备图谱
500 cycle寿命测试叠加图
Nucifera C8对某GLP-1项目填料寿命测试共500 cycle（暂未拆柱重装），纯化UV谱图基本重叠，峰形符合预期，洗脱压力均小于4 Mpa，柱效结果拖尾因子均在1.4-1.5范围，理论塔板数39000 N/m，产品质量符合要求。
围绕司美格鲁肽与替尔泊肽的精制纯化开发工作，Nucifera C8及Hedera C18两款反相填料已完成多项工艺落地验证。实测数据表明，依托两款填料的分离特性，纯化后多肽成品纯度可达99%以上，整体收率高于70%；填料经过500次连续循环使用仍可维持合格的分离效果，凭借稳定的纯度、收率与耐用表现，为各类多肽纯化工艺落地提供了稳妥的填料选型方案。
四、明星填料推荐
Nucifera C8 色谱填料
采用特殊表面键合工艺与高惰性封尾技术，可有效抑制残余硅羟基对酸性、碱性及金属螯合物的非特异性吸附。基于全多孔球形硅胶基质，载样量高、分离度好，提供5 μm（分析级）、7 μm（半制备级）和10 μm（制备级）多种粒径。在姊妹柱Nucifera C18（碳含量18±1.5%）或C4（碳含量7±0.5%）上可灵活调整保留行为，提高方法开发效率。严格的生产工艺保障批间一致性，适用于化学合成多肽的精纯。
Hedera C18 色谱填料
基于进口超纯全多孔球形硅胶，平均孔径10 nm，机械强度高，耐反复装柱。采用特殊表面键合与高惰性封尾技术，显著降低硅羟基活性，减少非特异性吸附。粒径分布窄、背压低，固定相确定后保留能力不随粒径变化，便于从分析到制备的无缝放大。良好的批间重现性使其广泛用于质量控制和研发分析。
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GLP-1纯化工艺与填料推荐
基于不同工艺路线，我们提炼出以下GLP-1类产品纯化工艺推荐：
注：汉德科技还可为您提供不同尺寸的预装柱。更多规格型号或定制，请联系我们。
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